2 февраля в авторитетном научном журнале The Lancet были опубликованы промежуточные результаты 3 фазы клинических испытаний российской вакцины Спутник-V. В этом материале молекулярный биолог и вирусолог Асель Мусабекова анализирует выводы данного исследования, а также выделяет вопросы, которые всё еще остались неотвеченными.
О главном
Итак, самое важное в этой статье — это довольно приличный объем данных и хорошая выборка (около 20 000 человек), что разительно отличает эту публикацию от предыдущей с результатами 1/2 объединенной фазы исследований, где вакцинированы были лишь 38 человек. Если коротко, то главный результат — это эффективность вакцины в 91.6% и ее относительная безопасность для разных возрастных групп (в том числе, для пожилых с хроническими заболеваниями), а также предварительно 100% защита от тяжелого течения COVID-19. Тем не менее, давайте разбираться, как были получены эти результаты.
Что важно: это промежуточные, а не финальные результаты 3-й фазы. Данные об эффективности были посчитаны на 24 ноября. Именно тогда исследование достигло показателя в 78 заболевших. Такое количество было необходимо для того, чтобы посчитать статистически значимое значение эффективности (см. Рисунок 1).
Важно, что количество заболевших считали со дня второго укола и в среднем в течение месяца (ср. значение 27 дней) (исследование заморозили 24 ноября). Учитывались только симптоматические больные (справедливости ради, этот недостаток есть и в отчетах других производителей, например, у Pfizer).
На графике (Рис. 2) видно, что линии расходятся на 16-18 день после первого укола. Согласно выводу разработчиков, иммунитет на вакцину сформирован на 21 день после первой инъекции.
Но в пресс-релизе и в описании вакцины ставится акцент на том, что она двухкомпонентная. Оба компонента важны и равноценны, этим и обуславливается такая высокая эффективность. А значит, считать эту самую эффективность следовало бы по истечению нескольких дней от второго укола. Pfizer, к примеру, считал эффективность, начиная с 7-го дня после двух уколов.
Чем дольше срок после окончания вакцинации добровольцев, тем больше вероятность заражения, тем меньше будет процент эффективности. Решение приостановить двойное слепое через месяц после второго укола выглядит поспешным. Понятно, что итоговая цифра по эффективности (скажем через 3 месяца) была бы меньше, но вряд ли она опустилась бы ниже 70%, что уже очень хороший показатель для векторной вакцины.
Но судя по пресс-релизу и коммуникации на официальном сайте, минздраву РФ было важно, чтобы вакцина была «одной из всего лишь трех в мире вакцин с эффективностью свыше 90%». Для векторных вакцин, тем более на основе человеческих аденовирусов, цифра в >90% выглядит несколько излишне оптимистичной. Не совсем ясно, что дальше происходит с исследованием. Вероятно, оно было «заморожено» 24 ноября и возможно двойное ослепление было отменено, хотя изначально добровольцы должны были наблюдаться в течение 180 дней после второй дозы. Но это мы узнаем после публикации полного отчёта о третьей фазе. Пока же данные таковы:
- 19 866 добровольцев, включенных в анализ (они получили две дозы и правильно следовали протоколу), 25 больниц и поликлиник Москвы;
- 14,964 получили вакцину, 4,902 – получили плацебо (21 день между двумя дозами, сначала rAd26, затем rAd5);
- 16 случаев симптоматической инфекции в группе вакцинированных, 62 – в группе плацебо;
- из этого получем цифру в 91,6% эффективности.
Хорошие новости о Спутнике V
Главной хорошей новостью являются предварительные данные по тяжелому течению. Ноль случаев среднего и тяжелого течения в группе вакцинированных, 20 случаев — в группе плацебо. В данном случае считали даже тех, кто был привит одной дозой. И хотя это предварительный результат, а выборка мала для того, чтобы сделать окончательный вывод, это очень хороший сигнал.
Разделение на 5 групп по возрастам. Эффективность во всех группах >87%
В группе >60 лет (2144 человек) — эффективность 91.8%, самый старший в группе привитых — 87 лет, в группе плацебо — 84 года. Это замечательная новость! Будем ждать, как отреагируют на это регуляторные органы — до сегодняшнего дня возраст от 65 был противопоказанием(!), но в соответствии с этими даными, логичным выглядит это противопоказание отменить.
Было зафиксированы 70 серьезных побочных действий и 4 смерти (3 среди привитых, и 1 доброволец, получивший плацебо). По результатам независимого расследования они произошли не из-за вакцины. Две смерти имеют отношение к осложнениям от COVID-19 (добровольцы заболели на 4 и 5 день после первого укола — скорее всего заразились до начала вакцинации).
В целом, большинство (94%) нежелательных реакций на вакцину, которые возникли примерно у половины привитых, протекали в легкой форме и свелись к простудным синдромам, реакции в месте введения препарата, головной боли и общей слабости. Особое внимание уделено побочным действиям среди пожилого населения старше 60 лет (n=1026) 15% — гриппозные симптомы, 5% — местная реакция, 3% — гипертензия.
Теперь поговорим о подсчете иммунологических показателей. Измерялись антитела IgG (n=456), наличие нейтрализующих (качественных, работающих) антител (n=100), а также измерение интерферона-гамма в ответ на стимуляцию белком-шипом (n=58). 98% привитых имели высокий титр антител. Однако, у 15% получивших плацебо также появились антитела — «из-за возможной перенесенной асимптоматической инфекции».
Ученые сделали предварительный вывод о том, что антитела на вакцину были «качественнее», чем антитела на сам вирус. Это к аргументу о том, что нет ничего лучше естественного иммунитета. Но эти данные необходимо дополнительно подтвердить. Примечательно, что титр антител незначительно падает с возрастом (100%>96.5% от 18 к +65), вероятно ввиду такого явления, как иммунное старение.
Во время проведения клинического испытания температура хранения изменилась от -20С до +2-+8C. Это явилось причиной для главного слогана пресс-релиза «вакцина для всего человечества». Это тоже на деле хорошая новость, особенно ввиду сложности хранения и транспортировки мРНК вакцин. Также в статье и пресс-релизе сказано, что планируются дополнительные исследования на детях, подростках, беременных и кормящих, а также представителях разных этнических групп.
Критика: Как можно было улучшить качество данных?
1. Добавить пару месяцев — и мы увидели бы более качественные данные. Остановка двойного слепого исследования на 27 день после вакцинации выглядит, как популистская попытка остаться среди вакцин с >90% эффективностью (претензия в данном случае не к разработчикам, а к политикам).
2. Учитывать бессимптомных — тяжело, но всё же необходимо для полной оценки эффективности (это же касается и других производителей).
3. Неясны критерии отбора для измерения иммунологических показателей
Однако можно вынести общий вердикт:
- В целом, хорошие данные и репрезентативная выборка. Мы можем с большой уверенностью сказать, что вакцина безопасна и достаточно эффективна
- Есть обнадеживающие результаты, которые позволяют проводить вакцинацию пожилого населения
- Четверть добровольцев — люди с факторами риска и хроническими заболеваниями. Мы можем утверждать, что вакцина является достаточно безопасной для них.
По большому счёту, это исследование в The Lancet — хорошие новости для казахстанцев в начале массовой вакцинации.
